Studiensekretariat und Spezialambulanz für neuroendokrine Tumore

 

Die Klinik für Gastroenterologie und Endokrinologie befasst sich seit vielen Jahren mit klinischen und wissenschaftlichen Fragestellungen zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren. Ein besonderer Schwerpunkt liegt hierbei auf den Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-Tumoren). Die Aufgaben des Studiensekretariates bestehen in der Planung und Durchführung klinischer Therapiestudien, der Sammlung und Auswertung von klinischen und prognostischen Daten und in der Beratung von kontaktsuchenden Ärzten und Patienten. In der Marburger Klinik sind bis heute mehrere hundert Patienten mit dieser seltenen Tumorerkrankung behandelt worden. Gleichwohl ist es notwendig, Erfahrungen und Erkenntnisse sowohl auf nationaler als auch internationaler Ebene auszutauschen sowie Forschungsprojekte in größerem Verbund durchzuführen. Daher arbeitet das Studiensekretariat einerseits im deutschen neuroendokrinen Tumornetzwerk (- DNET) einschließlich dem deutschen NET-Register andererseits auch im europäischen Verbund (ENETS : European Neuroendocrine Tumour Society) aktiv mit.

Auf den folgenden Seiten soll ein Überblick gegeben werden über Möglichkeiten der Diagnostik und Therapie neuroendokriner Tumoren. Kurz erwähnt seien die derzeit aktiven Studienprotokolle (Hier Link zur Uni-Website einfügen)

Natürlich können auf diesen Seiten nicht alle Fragen beantwortet werden, sie ersetzen auch kein ärztliches Beratungsgespräch. Sollten Sie weitergehende Informationen wünschen oder Anregungen haben, so freuen wir uns über eine Kontaktaufnahme per Telefon, Fax oder E-Mail.

 

Neuroendokrine Tumoren - Definition und Klinische Einteilung

 

Neuroendokrine Tumoren stellen mit einer Neuerkrankungsrate von ca. 2 / 100.00 Einwohner / Jahr eine heterogene Gruppe seltener Neoplasien dar. Sie entstehen aus Zellen, denen die Expression sogenannter Markerproteine (Chromogranine, Synaptophysin, Neuron-spezifische Enolase u.a.) gemeinsam ist. Da diese Zellen diffus im Körper verteilt sind, können neuroendokrine Tumoren an vielen Stellen innerhalb aber auch außerhalb des Gastrointestinaltraktes entstehen. Diese Tumoren können durch eine unkontrollierte Hormonfreisetzung auffallen, die je nach Art des vom Tumor gebildeten Hormons für gut definierte Krankheitsbilder verantwortlich ist. Zu nennen sind hierbei insbesondere das Karzinoid-Syndrom, das Insulinom, das Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom) aber auch sehr seltene klinische Syndrome wie das Verner-Morrison-Syndrom oder das Glukagonom-Syndrom. Über die Hälfte der neuroendokrinen Tumoren weisen jedoch keine hormonassoziierte Symptomatik auf und werden daher als funktionell nicht-aktive Tumoren bezeichnet. Die Tumoren können gutartig (benigne) oder bösartig (maligne) sein. Im Gegensatz zu benignen neuroendokrinen Tumoren werden maligne Tumoren oft erst dann diagnostiziert, wenn sie Tochtergeschwülste (Metastasen) gebildet haben. Bei den malignen Tumoren kann der Verlauf der Erkrankung variieren von rasch innerhalb weniger Monate progredienten Formen bis hin zu Verläufen über Jahrzehnte. Im Rahmen der Multiplen Endokrinen Neoplasie (MEN) Typ I können neuroendokrine Tumoren des Pankreas auch zusammen mit Adenomen der Nebenschilddrüsen und des Hypophysenvorderlappens auftreten.

Funktionell nicht-aktive Tumoren
Sie stellen über die Hälfte der neuroendokrinen Tumoren und machen sich klinisch nur durch ihr verdrängendes Tumorwachstum, nicht aber durch Hormonfreisetzung bemerkbar. Funktionell nicht-aktive Tumoren können von unterschiedlichen Organen ausgehen. Häufig liegt ihr Ursprung im Pankreas, aber auch Dünn- oder Dickdarmtumoren und andere können klinisch stumm sein.

Funktionell -aktive Tumoren

Karzinoid-Syndrom
Das Karzinoid-Syndrom ist das häufigste klinische Syndrom bei funktionell aktiven neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Zugrunde liegt diesem Syndrom ein hepatisch metastasierter Tumor, meist vom Jejunum oder Ileum, seltener von der Appendix, dem Bronchialsystem, Ovar, Magen oder anderen Lokalisationen ausgehend.
Es wurden eine Vielzahl von Hormonen bzw. Mediatoren beim Karzinoid-Syndrom identifiziert, deren Bedeutung für die Leitsymptome der Erkrankung nur teilweise geklärt ist: Serotonin, Histamin, vasoaktive Kinine, Prostaglandine, Chromogranin A, u.a.m.. Dabei sind das Serotonin und sein Abbauprodukt 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES bestimmt im Sammelurin) sowie das Chromogranin A diagnostisch wegweisend.
Die Leitsymptome des Karzinoidsyndroms sind:

·         Diarrhoe

·         Flush

·         Abdominelle Krämpfe

·         Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz

·         Bronchokonstriktion

·         Pellagra-ähnliche Hautveränderungen

Flushs sind plötzlich auftretende diffuse Rötungen des Gesichtes ( zuweilen auch des Halses und Oberkörpers ), für die vasoaktive Kinine verantwortlich gemacht werden. Serotonin und Prostaglandine sind für die z.T. erheblichen Diarrhoen verantwortlich. Bei ca. der Hälfte der Patienten zeigt sich eine Herzbeteiligung im Sinne einer Endokardfibrose der Pulmonal-und Trikuspidalklappen mit konsekutiver Rechtsherzinsuffizienz. Es wird vermutet, dass die Endokardfibrose eine Folge der erhöhten Serotoninspiegel ist, der genaue Pathomechanismus ist jedoch ungeklärt. Die Karzinoidherzerkrankung ist prognostisch bedeutungsvoll.

Insulinom
Das im Pankreas lokalisierte Insulinom ist in ca. 90% der Fälle gutartig. Durch seine hormonassoziierte Symptomatik fällt es oft frühzeitig auf. Multiple Tumoren sind keine Seltenheit. Klinisch hinweisend ist die als Whipple-Trias bekannte Konstellation aus

·         Hypoglykämischen Symptomen (Schwächegefühl, Heißhunger, Schwitzen, Unruhe, Tremor, Krämpfe, Koma)

·         gleichzeitigem Nachweis einer Hypoglykämie (durch Nahrungskarenz ausgelöste Hypoglykämie ≤ 45 mg/dl )

·         Besserung der Symptome durch Glukoseaufnahme.

Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom)
Gastrinome sind im Pankreas oder Duodenum gelegene in etwa der Hälfte der Fälle maligne Tumoren. Die aus der unkontrollierten Gastrinfreisetzung resultierende Symptomatik umfasst:

·         Oberbauchbeschwerden

·         peptische Ulcera (häufig rezidivierend oder auch in atypischer Lokalisation wie z.B. Jejunum)

·         wässrige Diarrhoe

·         Refluxkrankheit

Das Gastrinom kommt in etwa 25% der Fälle im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ I vor.

VIPom (Verner-Morrison-Syndrom)
Sehr seltener, meist maligner und metasierender Tumor. Primärtumorsitz in der Regel im Pankreas. Leitsymptom: massive wässrige Diarrhoen.

Glukagonom
Sehr seltener, meist maligner Pankreastumor. Leitsymptom: Diabetes mellitus, Hautveränderungen (nekrolytisches migratorisches Erythem) und Gewichtsverlust.

 

 

Neuroendokrine Tumoren - Diagnostik

 

Diagnostik
Wegweisend für die Diagnose können einerseits die spezifischen hormonassoziierten Symptome sein, andererseits unspezifische Beschwerden im Sinne von Leistungsknick, Gewichtsverlust, abdominelle Schmerzen u.a. Nicht selten sind die Tumore asymptomatisch und werden als Zufallsbefund z.B. einer Sonographie gefunden. Es kommen grundsätzlich die gleichen diagnostischen Hilfsmittel zum Einsatz wie bei anderen Tumorerkrankungen. Darüber hinaus stehen jedoch auch einige spezifische Methoden zur Verfügung, die im folgenden erläutert werden.

Basis der Diagnose ist die histologische Sicherung der Diagnose aus Tumorgewebe mittels konventioneller und immunhistologischer Untersuchung. Als Kennzeichen des neuroendokrinen Charakters der Tumore dient der immunhistologische Nachweis von Synaptophysin, Neuronen-Spezifischer Enolase (NSE) oder Chromogranin A. Der Proliferationsmarker Ki67 hat sich in den letzten Jahren als Prognosemarker etabliert.

Bei Erstdiagnose eines neuroendokrinen Tumors (des Pankreas, Duodenum oder Magens) sollte mittels Familienanamese, Kalzium- und Gastrinbestimmung sowie ggf. Messung des Parathormones und der Hypophysenvorderlappenhormone nach einer Multiplen Endokrinen Neoplasie gefahndet werden. Es kann die Gentestung zur Sicherung des V.a. MEN-1 erfolgen.

Labordiagnostik
Neben allgemeinen Laborparametern stehen für die Diagnostik und Verlaufsbeurteilung neuroendokriner Tumoren sowohl spezielle funktionelle Tests als auch spezifische Tumormarker zur Verfügung.

 

Hungerversuch beim Insulinom

Zur Diagnosesicherung eines Insulinoms kommt der Hungerversuch zum Einsatz, bei dem die im Blut gemessenen Insulin- und C-Peptid-Werte nicht adäquat zur hypoglykämischen Situation abfallen.

 

Sekretintest beim Gastrinom

Beim Gastrinom kann durch Sekretin eine pathologisch hohe Gastrinfreisetzung ausgelöst werden. Die Gastrinspiegel werden hierbei im Serum vor und nach Stimulation durch eine definierte intravenöse Sekretingabe bestimmt.

 

"Markerhormone"

Je nach klinischem hormonassoziiertem Syndrom können die jeweiligen Hormone zur Verlaufsbeurteilung herangezogen werden. Beim Karzinoid-Syndrom scheint die Bestimmung des Serotonin-Abbauproduktes 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im 24-Stunden-Sammelurin der direkten Serotonin-Bestimmung im Blut überlegen zu sein. Bestimmungen der Gastrin-Spiegel sind beim Zollinger-Ellison-Syndrom nützlich, beim Verner-Morrison-Syndrom kann Vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP), beim Glukagonom Glukagon im Blut bestimmt werden. Beim Chromogranin A handelt es sich um ein sekretionsassoziiertes Protein, das in neuroendokrinen Zellen vorkommt und in geringen Mengen im Blut nachweisbar ist. Chromgranin A im Plasma ist der sensitivste Tumormarker bei neuroendokrinen Tumoren.. Es gibt Hinweise, daß die Höhe der Spiegel mit Tumormasse und Prognose der Erkrankung korreliert. Chromogranin A ist sowohl bei funktionellen als auch funktionell nicht-aktiven Tumoren als Tumormarker geeignet.

Bei Chromgranin A-Negativität kann die Neuronen-Spezifische Enolase (NSE) insbesondere bei gering differenzierten Tumoren als Tumormarker geeignet sein.

Bildgebende Verfahren
Zur Lokalisationsdiagnostik neuroendokriner Tumoren stehen zum einen die Endoskopie mit Bronchoskopie, Gastroskopie und Koloskopie zur Verfügung (Link zur eigenen Endoskopie-Seite). Der Stellenwert neuerer endoskopischer Verfahren wie z.B. der Kapsel-Endoskopie ist derzeit noch nicht sicher abzuschätzen. Die Endosonographie hat ihren festen Platz in der Lokalisationsdiagnostik pankreatischer oder auch duodenaler Tumoren.
Zum zweiten kommen die Schnittbildverfahren sowohl in der Lokalisations- als auch Verlaufsdiagnostik zum Einsatz. Hierbei gilt der Ultraschall aufgrund der weitverbreiteten Verfügbarkeit und geringen Invasivität als Basisdiagnostikum. Ergänzend kommen die Computertomographie (CT) oder die Kernspintomographie (MRT) zum Einsatz. Die Sensitivität des MRT in der Detektion von Lebermetastasen kann in speziellen Situationen (z.B. vor geplanter Metastasenchirurgie) durch den Einsatz spezieller eisenhaltiger Kontrastmittel erhöht werden.
Eine spezifische Methode in der bildgebenden Diagnostik neuroendokriner Tumoren stellt die Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie dar. Sie nutzt das Vorhandensein von Somatostatinrezeptoren auf der Oberfläche neuroendokriner Tumorzellen aus. Durch die intravenöse Gabe eines radioaktiv markierten (i.d. R. 111Indium) Somatostatin-Analogons kommt es zu einer Anreicherung der Substanz im Tumorgewebe. Durch Ganzkörperaufnahmen kann so die Ausbreitung der Erkrankung beurteilt werden. Es können Tumorformationen ab einer Größe von ca. 0,5cm sichtbar gemacht werden. Limitation der Methode ist einerseits die relativ unsichere Organzuordnung der anreichernden Herde, andererseits der Umstand, dass -je nach Tumorentität- 10-50% der Tumoren keine Somatostatinrezeptoren exprimieren. Eine Szintigraphie sollte dennoch bei Erstdiagnose einer neuroendokrinen Tumorerkrankung in jedem Fall durchgeführt werden, da auch ein negatives Szintigramm wertvolle Informationen zum weiteren therapeutischen Vorgehen bei der Behandlung eines Patienten liefert. Bei Somatostatin-Rezeptornegativität kann die Durchführung einer Gastrinrezeptoszintigraphie in Erwägung gezogen werden.

Bezüglich der bildgebenden Diagnostik einschließlich der technischen Empfehlungen sei auf das europäische Konsensuspaper „Standardisation of imaging in neuroendocrine tumours: results of a European delphi process“ (J. Ricke, K-J. Klose et al. European Journal of Radiology 2001; 37: 8-17) sowie auch auf die ENETS-Leitlinie (European Neuroendocrine Tumour Society) “Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Gastrointestinal Tumours“(Neuroendocrinology 2004; 80:394-424) verwiesen.

 

 

Neuroendokrine Tumoren - Therapieoptionen

 

Die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen für Patienten mit neuroendokriner Tumorerkrankung sind vielfältig. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und ihrer großen Bandbreite ist die Studienlage hinsichtlich prospektiver randomisierter Daten allerdings äußerst spärlich. Es ist daher in der Regel sinnvoll, das Therapiekonzept interdisziplinär und in Zusammenarbeit mit einem Zentrum zu entwickeln, in dem eine große Erfahrung in der Behandlung neuroendokriner Tumorerkrankungen besteht.
Neben der Chirurgie als einzig potentiell kurativer Option stehen mehrere palliative Ansätze zur Verfügung. Bei der Auswahl der Therapieverfahren ist die große klinische Bandbreite der Erkrankung zu berücksichtigen. Patienten, die innerhalb weniger Monate unter dem Bild der Tumorkachexie einen ähnlichen Verlauf nehmen wie Patienten mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom, stehen anderen Patienten wie solche mit einem kleinen Insulinom gegenüber, die in über 90% einen benignen Verlauf nehmen. Aber auch Patienten mit einem diffus metastasierten neuroendokrinen Tumor können mehr als 10 Jahr überleben. Einige Therapieprinzipien sollen hier vorgestellt werden.

Chirurgische Therapie

Im Falle der lokalisierten Erkrankung stellt die operative Therapie die wichtigste und einzige potentiell kurative Therapieoption dar. Das Ausmaß der Operation wird maßgebend durch Tumorlokalisation, -größe und -entität bestimmt. Die Rolle der Chirurgie im metastasierten Stadium wird kontrovers diskutiert. Im Falle von (Dünn-) Darmtumoren erscheint die Resektion des Primärtumors auch bei Vorliegen einer Metastasierung zur Verhinderung eines Ileus sinnvoll und hat möglicherweise auch einen günstigen Einfluss auf die Prognose. Auch im Sinne eines "Tumordebulking" insbesondere bei funktionell aktiven Tumoren, z. B. die Entfernung größerer Metastasen in Leber und Bauchraum, spielt die operative Therapie eine Rolle. Die Lebertransplantation kann bei jüngeren Patienten mit ausschließlich hepatischer Metastasierung und Versagen anderer antiproliferativer Therapiestrategien (s.u.) in Einzelfällen in Erwägung gezogen werden.

Symptomatische Therapie

In der symptomatischen Therapie von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren stellen die teilweise sehr beeinträchtigenden hormonassoziierten klinischen Syndrome eine therapeutische Herausforderung dar. Dabei haben die langwirksamen Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotide) einen herausragenden Stellenwert. Hauptwirkungsweise ist hierbei eine über Somatostatinrezeptoren auf der Tumorzelle vermittelte Hemmung der unkontrollierten Hormonfreisetzung (vorzugsweise über Somatostatinrezeptor-Subtyp 2). Die symptomatische Therapie kann einerseits eine überbrückende Therapie sein bis zur kurativen chirurgischen Resektion, andererseits und sicherlich weitaus häufiger eine langfristige Therapie in der palliativen Situation darstellen. Auch antiproliferative Therapiestrategien tragen natürlich durch Verkleinerung oder zumindest Hemmung des Wachstums der hormonbildenden Tumormasse zur Symptomkontrolle bei. Auf die Therapie tumorbedingter Schmerzen kann an dieser Stelle nur auf die einschlägige Literatur verwiesen werden (siehe z.B. die amerikanische Leitlinie von Benedetti C et. al.: Oncology (Huntington) 2000; 14:135-150).

Symptomatische Therapie des Karzinoid-Syndroms:

Verschiedene Studien haben belegt, dass sich die meisten Symptome mit langwirksamen Somatostatinanaloga gut beherrschen lassen. Neben der dreimal täglichen subcutanen Gabe (z.B. Octreotid 3x50 *g/d s.c. bis 3x 200 *g/d s.c.) sind seit einigen Jahren Depot-Präparationen verfügbar (Octreotid-LAR 10-30mg i.m./Monat; Lanreotide SR 30mg s.c./14 Tage; Lanreotide-Autogel 60-120mg s.c./Monat). Die langwirksamen Depot-Formulierungen scheinen dabei eine vergleichbare Effektivität und Sicherheit wie die konventionellen Zubereitungen aufzuweisen.

Derzeit in klinischer Erprobung finden sich neue Somatostatin-Analoga, die eine höhere Affinität zu mehreren Somatostatin-Rezeptorsubtypen aufweisen, z.B. SOM230.

Bei der Behandlung der Diarrhoe kann bei ungenügender Wirksamkeit der Somatostatinanaloga der Einsatz von Serotoninantagonisten (z.B. Ondansetron, Tropisetron u.a.) sowie Loperamid oder Tinctura opii hilfreich sein. Bei Z.n. Resektion des terminalen Ileums muss bei Diarrhoe auch an die Möglichkeit des Vorliegens einer chologenen Diarrhoe im Rahmen eines Gallensäureverlustsyndromes gedacht werden, die spezifisch therapiert werden muss. Hier kann dann z.B. Cholestyramin erfolgreich eingesetzt werden.

Die symptomatische Therapie der Karzinoidherzerkrankung entspricht der üblichen Herzinsuffizienztherapie mit Einsatz von ACE-Hemmern, Diuretika und Digitalis. Eine Valvuloplastie oder in Einzelfällen ein Herzklappenersatz ist von der Schwere der Herzerkrankung abhängig zu machen.

Symptomatische Therapie des Insulinoms:

Die symptomatische Therapie betrifft die prae- und perioperative Phase bzw. die Patienten mit dem seltenen metastasierten Insulinom. Neben der regelmäßigen Kohlenhydratzufuhr - unter Bevorzugung schwer resorbierbarer Kohlenhydrate - insbesondere vor körperlicher Belastung und vor dem Schlafen zur Vermeidung nächtlicher Hypoglykämien sollte der Patient stets mit Traubenzucker und einem Glukagon-Notfallset ( 1mg Glukagon i.m. ) ausgerüstet sein. Als medikamentöse Therapie kann Diazoxid 2x25 mg/die bis maximal 3x200 mg/die oral eingesetzt werden. Dabei sind als Nebenwirkungen besonders die Wasser- und Natriumchloridretention, die zur Ödembildung führen kann, und eine Reflextachykardie zu berücksichtigen. Bei Vorhandensein von Somatostatinrezeptoren ist die Gabe von Octreotid in einer Dosierung zwischen 2x25µg/die und 3x200 µg/die indiziert. Allerdings hemmt Octreotid auch die Freisetzung des gegenregulatorischen Hormons Glukagon, so dass sogar eine Verstärkung der Hypoglykämien auftreten kann. Aus diesem Grund sollte die Wirksamkeit unter klinischen Bedingungen mittels engmaschiger Blutzuckerkontrollen überprüft werden.

Symptomatische Therapie des Zollinger-Ellison-Syndroms:

Zwar supprimieren die Somatostatinanaloga auch die Gastrinausschüttung bei Zollinger-Ellison-Syndrom, doch zur Kontrolle der Magensäureüberproduktion und ihrer Folgen spielen die Protonenpumpeninhibitoren die zentrale Rolle. Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol,, Rabeprazol oder Esomeprazol werden in doppelter bis sechsfacher Tagesdosis oral verabreicht. Um eine optimale Dosierung zu gewährleisten, sollten Säuresekretionsanalysen unter Therapie durchgeführt werden ( Ziel: Basale Säuresekretion kleiner 5mmol/h).

Symptomatische Therapie des Verner-Morrison-Syndroms:

Zur Behandlung der z.T. exzessiven Diarrhoen beim VIPom sind Somatostatinanaloga in wirkungsadaptierter Dosierung sehr effektiv.

Antiproliferative Therapie

Die an dieser Stelle vorgestellten Therapieoptionen sind allesamt als palliativ einzustufen. Einzig kurative Therapie einer neuroendokrinen Tumorerkrankung ist die komplette chirurgische Tumorentfernung (s.o.). Zwar werden in der Literatur auch Fälle von kompletter Remission unter konservativer bzw. interventioneller Therapie berichtet, diese sind allerdings als anekdotisch anzusehen. Die antiproliferative Therapie metastasierter neuroendokriner Tumore hat zum Ziel, das weitere Wachstum zu hemmen, im günstigsten Fall für einen gewissen Zeitraum auch eine Verkleinerung der Tumormasse herbeizuführen. Bei der Entwicklung der therapeutischen Strategie ist einerseits der individuell sehr unterschiedliche Verlauf der Erkrankung zu berücksichtigen. Andererseits spielen auch Faktoren wie das die Primärtumorlokalisation, die Metastasenlokalisation und biologische Tumoreigenschaften eine Rolle bei der Wahl des Therapieregimes. Neben systemischen Therapieansätzen mit Hormonen, Immunmodulatoren oder Zytostatika können in bestimmten Fällen eine operative Tumorverkleinerung (Debulking) oder auch eine lokoregionale Behandlung von Metastasen durch (Chemo-) Embolisation oder Ablation mittels Alkohol oder Radiofrequenzstrom sinnvoll sein.

Somatostatin-Analoga

Bei in-vitro Untersuchungen konnte eine antiproliferative Wirksamkeit von Somatostatin-Analoga (z.B. Octreotid, Lanreotid) nachgewiesen werden. Auch klinische Studien scheinen zu belegen, dass diese Substanzen das Wachstum metastasierter neuroendokriner Tumore hemmen können. Allerdings ist dieser Effekt nur -je nach Studie- bei etwa 40 % der Patienten zu erwarten, die Dauer der antiproliferativen Wirkung ist nicht vorhersehbar. Diese teils retrospektiven teils prospektiven Daten wurden allerdings nie randomisiert gegen Placebo überprüft. Daher wurde in Marburg die PROMID-Studie konzipiert, die derzeit die Wirksamkeit von Octreotid in seiner Depotpräparation prospektiv randomisiert und doppelblind gegen Placebo bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren des Dünndarms untersucht.

In der Regel sind Somatostatinanaloga sehr gut verträglich, bei längerer Anwendung muss allerdings mit dem Auftreten von Gallensteinen gerechnet werden, da Somatostatin die Gallenblasenentleerung hemmt. Gelegentlich kommt es zu Diarrhö und Steatorrhö oder zu Veränderungen des Glukosespiegels.

Alpha-Interferon

Interferon weist antiproliferative Eigenschaften auf, die auf komplexen und z.T. noch unverstandenen Mechanismen beruhen. In verschiedenen Studien konnte eine Wachstumshemmung neuroendokriner Tumoren bei bis zu 50% der Patienten beobachtet werden. Bei erfolgloser Monotherapie mit Octreotid zeigte in einer eigenen Studie die zusätzliche Gabe von 3 x 5 Mio. E Interferon alfa/Woche in etwa 50 % der mit einer solchen Doppeltherapie behandelten Patienten einen zusätzlichen antiproliferativen Effekt. Zwei kürzlich veröffentlichte prospektive randomisierte Studien zeigten jedoch keine Überlegeheit einer initialen Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie mit Somatostatinanaloga . Die neueren pegylierten Interferonen weisen möglicherweise eine bessere Verträglicheit gegenüber herkömlichen Interferonen auf, größere Studien zur antiproliferativen Wirksamkeit bei neuroendokrinen Tumorenliegen noch nicht vor.

Aufgrund des deutlich größeren Nebenwirkungspotentials der Interferone (grippeähnliche Symptome, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hepatotoxizität, z. T. schwerwiegende Depressionen) ist in der Initialtherapie den Somatostatin-Analoga in der Regel der Vorzug zu geben.

Chemotherapie

Eine primäre Chemotherapie ist bei vielen neuroendokrinen Tumoren und insbesondere bei gut-differenzierten Dünndarmkarzinoiden in der Regel nicht sehr erfolgversprechend. Allerdings kann bei Patienten mit neuroendokrinen Pankreastumoren durch Einsatz von Streptozotocin in Kombination mit 5-Fluoruracil oder in Kombination mit Doxorubicin in gut der Hälfte der Fälle ein Ansprechen erzielt werden. Die wirksamste Kombinationschemotherapie scheint aus Streptozotocin und Doxorubicin zu bestehen, allerdings bei erhöhter Therapietoxizität (zusätzlich Kardiotoxizität, Alopezie) gegenüber der Kombination aus Streptozotozin und 5-Fluoruracil. Dabei kann die Chemotherapie bei endokrinen Pankreastumoren nach Versagen einer Somatostatin-Analogatherapie (ggf. in Kombination mit Interferon) oder primär bei therapienaiven progredienten Patienten eingesetzt werden. Derzeit wird in einer ENET-Studie (s.u.) die Wirksamkeit von Octreotid-LAR mit der Kombination Streptozotocin und 5-Fluoruracil bei Patienten mit progredienten neuroendokrinen Bronchus- und Pankreastumoren randomisiert verglichen. Als alternatives Chemotherapieschema kann bei Versagen anderer Therapieoptionen auch eine Monotherapie mit Dacarbacin in Erwägung gezogen werden. Unter dieser im allgemeinen gut verträgliche Chemotherapie (häufigste Nebenwirkung Übelkeit/Erbrechen, seltener relevante Blutbildveränderungen) können Tumorstabilisierungen oder partielle Remissionen beobachtet werden. Erste positive Ergebnisse liegen auch für das verwandte orale Chemotherapeutikum Temozolomid vor.

Die seltene Untergruppe der kleinzelligen, undifferenzierten (anaplastischen) neuroendokrinen Karzinome können mit einer Kombinationstherapie aus Etoposid (Vepesid®) und Cisplatin analog einem kleinzelligen Bronchialkarzinom behandelt werden. Hierunter sind Ansprechraten von bis zu 70% beschrieben, die aber meist von relativ kurzer Dauer (6-9 Monate) sind. Die Nebenwirkungen der Therapie (Übelkeit, Erbrechen, sensorische Neuropathie, Alopezie, Leukopenie, Thrombozytopenie) können zur Dosisreduktion zwingen.

Lokale Verfahren

Ist die überwiegende neuroendokrine Tumorlast in der Leber lokalisiert, so können bei medikamentös unzureichend beherrschbaren Symptomen oder auch bei Progress der Lebermetastasen lokal ablative Verfahren zum Einsatz kommen. Hierzu stehen verschiedene Verfahren der lokoregionalen Metastasenbehandlung zur Verfügung. Bei der transarteriellen Embolisation mit oder ohne Chemoperfusion (TACE) werden die tumorversorgenden Äste der Arteria hepatica selektiv katheterisiert und durch Injektion von Mikropartikeln (z.B. Gelfoam) okkludiert. Dieses Verfahren kann mit einer lokoregionalen Zytostatikagabe kombiniert werden, indem vor Okklusion der Gefäße eine Emulsion von z.B. Lipiodol und Doxorubicin appliziert wird. Ob diese Chemoembolisation gegenüber einer alleinigen Embolisation eine höhere Wirksamkeit aufweist, ist umstritten. Die Embolisation der meist gut vaskularisierten Lebermetastasen kann zu einer mitunter langanhaltenden Größenreduktion und auch Symptomverbesserung führen. Als Nebenwirkung wird in unterschiedlicher Ausprägung ein sogenanntes Postembolisations-Syndrom beobachtet mit Leberkapselschmerz, Übelkeit, Fieber und passagerer Leberfunktionsverschlechterung. Für andere Verfahren wie die perkutane Ethanolinjektion (PEI), die ultraschallgestützte Thermoablation, die Radiofrequenzablation, die Kryotherapie oder die Laser-induzierte Thermotherapie (LITT) existieren bisher nur begrenzte Erfahrungen.

Ein neues lokal ablatives Verfahren stellt die sogenannte SIRT (selektive internale Radiotherapie) dar, welches derzeit in seiner Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittener hepatischer Metastasierung in einer Marburger Pilotstudie überprüft wird.

Radionuklidtherapie

Die gezielt gegen den Tumor gerichtete Radiotherapie stellt einen attraktiven neueren Therapieansatz in der systemischen Therapie neuroendokriner Tumoren dar. Möglich wird eine solche Therapie durch die Kopplung von strahlenemittierenden Radionukliden an Somatostatin-Analoga wie z.B. 90-Yttrium-DOTATOC oder auch 117-Lutetium-markierte Somatostatin-Analoga. Voraussetzung der Therapie ist ein guter Besatz der Tumorzellen mit Somatostatinrezeptoren, welches szintigraphisch überprüft wird. Nach intravenöser Gabe des Radionuklids erfolgt die Rezeptor- vermittelte Aufnahme in die Tumorzelle, die dadurch direkt geschädigt wird. Dies kann lokal zu Tumorverkleinerungen und zur Symptomkontrolle bei funktionell aktiven Tumoren führen.

Als Nebenwirkungen können Blutbildveränderungen und ein Anstieg der Nierenretentionswerte auftreten.

Neue medikamentöse Therapieansätze

Antiangiogenetische Therapieansätze erscheinen bei den meist gut vaskularisierten neuroendokrinen Tumoren attraktiv. Erste Daten liegen zu Bevacizumab, einem neutralisierenden Antikörper des Wachstumsfaktors VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) vor, der in einer kleinen Studie einer Gabe von niedrig dosiertem pegyliertem Interferon bezüglich des progressionsfreien Überlebens überlegen war.

Auch der mTor Inhibitor Rad001 , weist ebenso wie Thallidomid unter anderem einen antiangiogenetischen Effekt auf und wird derzeit in Studien (s.u.) bezüglich seiner Wirksamkeit bei neuroendokrinen Pankreastumoren überprüft.

Erste positive Daten liegen auch für den ebenfalls antiagiogenetisch wirksamen Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib vor.

Der Stellenwert dieser neuen Medikamente als Monotherapie oder in Kombinationstherapien sollte in größeren Therapiestudien etabliert werden. Außerhalb von Studien kann die Anwendung bislang nicht empfohlen werden.

Neuroendokrine Tumoren - Aktuelle Studien

 

PROMID

Wie oben ausgeführt besteht aufgrund der vorliegenden Datenlage nach wie vor keine Klarheit darüber, ob eine Therapie mit langwirksamen Somatostatin-Analoga in der Lage ist, das Tumorwachstum bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren zu hemmen. Aus diesem Grund soll mithilfe der "Placebokontrollierten prospektiven randomisierten Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren des Midgut (PROMID)" die wachstumshemmende Potenz von Octreotid in einer Depot-Präparation (Sandostatin-LAR®, 30 mg) bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Midgut-Tumoren gegenüber Placebo geprüft werden. Für weitere Informationen siehe bitte Kurzprotokoll und Patienteninformation.

ENET-Studie

Mit dieser ENET-foregut-Studie, die den Titel "Prospective Randomized Open Multicenter Trial: Comparison of Biotherapy versus Chemotherapy in Malignant Nonfunctional Neuroendocrine Tumors of the Pancreas and Bronchial Tract" trägt, soll in der Primärtherapie von progredienten neuroendokrinen Tumoren des Bronchialsystems oder des Pankreas die Wirksamkeit von Depot-Octreotid (Sandostatin-LAR®) mit der Chemotherapie Streptozotozin und 5-Fluorouracil randomisiert verglichen werden. Sie wird unter der Leitung von Prof. Wiedenmann Charite Berlin durchgeführt.

 

Rad001-Studie

Internationale Multicenterstudie (Sponsor Novartis Pharma GmbH) bei der der sog. mTOR –Inhibitor Rad001 (Everolimus) bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Pankreastumoren, die während oder nach einer systemischen Chemotherapie einen Progress erlitten, bezüglich seiner antiproliferativen Effektivität evaluiert werden soll (Studientitel: Eine offene , stratifizierte, einarmige Phase II- Studie mit Rad001 bei Patienten mit gut-differenzierten, fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren des Pankreas nach Versagen einer cytotoxischen Chemotherapie“).

 

 

Studienzentrale Neuroendokrine Tumoren
Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel
Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH,
Baldingerstraße, 35033 Marburg

Tel.: 06421-28 65968
Fax: 06421-28 68922
Email: Studsek@med.uni-marburg.de

Leiter:
Prof. Dr. Thomas Mathias Gress

Tel.: 06421-28 66460
Fax: 06421-28 68922
   

Ärztliche Mitarbeiter:
Dr. A. Rinke
Dr. C. Mayer

Dr. A.König

Dr. H.Fensterer

Terminvereinbarungen für ambulante Vorstellungen:

·         Privatambulanz Prof. Gress: Sekretariat 06421-28 66460

·         NET-Ambulanz: Immer mittwochs vormittags in der internistischen Poliklinik  . Terminvereinbarung unter 06421/2862800